2023年10月15日中午1点半，内分泌与代谢病研究所、代谢健康与泛血管病安徽省重点实验室邀请到北京大学基础医学院的周菁老师开展讲座。本次会议采用腾讯会议形式进行，由周菁老师以力学微环境与心血管疾病为主题进行研究内容的分享，随后实验室的老师和同学进行提问和交流。会议由徐索文老师主持，赵亚萍同学记录。

首先周菁老师对研究背景和研究方向进行简要介绍：动脉粥样硬化好发于血管分叉弯曲处，其处于扰流状态。流体剪切应力调控血管内皮细胞功能，机械牵张和管壁基质（刚度/几何/拓扑结构）调控平滑肌细胞表型。因而提出科学问题：力学信号如何激活管壁细胞以及关键感受器，以及如何利用细胞对力学信号的响应干预血管疾病。接着周菁老师对其研究发现进行介绍，主要包括：一、基于“剪切力-细胞”响应关系防治内皮损伤。基于基因表达谱的一些特点来筛选到能够抵御扰流型剪切力对内皮损伤的药物。不同类型的细胞进行各种药物处理描绘基因表达谱，并与层流或者扰流处理内皮细胞后的基因表达谱进行相似性比较，从而找到能够模拟层流对内皮细胞保护作用的化合物。因而发现抗炎药物牡荆素，牡荆素的直接靶标分子为APEX1，是力学敏感分子。作用机制研究发现，APEX1响应扰流发生乙酰化并入核，进而激活NF-κB通路，牡荆素可以通过与APEX1结合影响其乙酰化阻止下游信号的激活。证明了牡荆素可以通过保护内皮细胞发挥抗动脉粥样硬化的作用。

二、DNA甲基化酶（DNMT1）能够被扰流上调。DNMT1的抑制剂地西他汀（DAC）能够抑制扰流诱导的内皮-间质转化（EndoMT）。内皮特异性敲除DNMT1能够缓解动脉粥样硬化，提示内皮DNMT1在动脉粥样硬化发生中发挥重要作用，但考虑到DAC的严重副作用，应靶向给药控制不良反应，如扰流部位。盘状的血小板容易在扰流中沉积下来，提示颗粒的形状对其粘附和沉积的着边效应有影响，因而构建二氧化硅纳米盘和纳米球，在体外扰流模型中检测发现纳米盘比纳米球更好地被细胞摄取，粘附细胞表面，在流场中沉积，因而能更好的实现药物靶向递送。因而通过优化纳米颗粒形状实现对动脉粥样硬化易感内皮的靶向药物递送。

三、内皮细胞中的新的机械敏感受体的发现-DDR1，DDR1能够直接感受剪切应力，不依赖于已知的感受器。

四、机械牵张、细胞外基质改变激活平滑肌细胞。冠状动脉旁路移植术后血管再狭窄和动脉粥样硬化的发生，是由于对动脉血流动力学不适应。为了研究动脉的力学微环境如何去导致静脉血管的过度重塑，用供体小鼠来提供下腔静脉移植到受体小鼠的颈总动脉观察血管重塑。机械牵张细胞模型测序发现平滑肌细胞发生代谢重编程，糖酵解途径增强，氧化磷酸化减弱，其中磷酸果糖激酶PFK1稳定性和蛋白含量增加，其机制与机械力敏感的MFN2的抑制相关。PFK1抑制剂预处理血管能够抑制桥静脉再狭窄和动脉粥样硬化。

五、基质几何限定影响平滑肌细胞产能和收缩。2D和3D模型塑造不同形状的平滑肌细胞，发现线粒体DNA甲基化差异，并与DNA甲基转移酶的易位有关，其中核机械信号感受器cPLA2发挥作用。提示优化人工血管材料孔隙结构设计有利于提高血管生物相容性和收缩功能。线粒体基因甲基化抑制其基因表达，导致相应的细胞收缩功能下降。

六、平滑肌细胞中新的力学信号感受器DDR1，利用可变基质刚度模型和血管硬化动物模型，发现DDR1激活后被内吞，形成具有流动性的液滴状DDR1凝聚体，其中跨膜结构域对凝聚体的形成是关键结构，DDR1与LAST1结合发生共相分离，因而LAST1与YAP分离，从而激活YAP。血管平滑肌细胞DDR1敲除抑制血管硬化，合并LAST1抑制剂后此效应消除。通过开发基于改变基质刚度的药物筛选，发现软化基质的药物具有抗动脉粥样硬化活性。

随后老师和同学们踊跃发言，提出问题包括用CMAP寻找药物的不同方式，纳米颗粒靶向给药的机制，以及模拟剪切应力的装置等。周菁老师一一解答，形成了良好的互动氛围。最后翁建平教授表达了希望能够在泛血管疾病领域进一步合作的希望。