近日中国科学技术大学翁建平、刘连新教授团队在Science Bulletin发表了题为“Hepatic IFRD1 suppresses metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via GLUD1/α-KG axis”的论文，[1] 首次揭示了干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）通过调控谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）介导的α-酮戊二酸（α-KG）生成，形成代谢-表观遗传调控轴抑制肝脏从头脂肪生成（DNL）的分子机制，为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的精准治疗提供了全新靶点与策略。

MASLD已成为全球发病率最高的慢性肝病，可从单纯性肝脂肪变逐步进展为MASH、肝硬化，甚至肝细胞癌，严重威胁人类健康。[2] 然而，目前仅有两款药物获美国FDA批准用于MASLD治疗，临床亟需开发新的有效治疗手段。[3] 肝脏从头脂肪生成（DNL）异常激活是MASLD核心病理特征，[4] 靶向DNL通路已成为该领域药物研发的关键方向，但现有靶点仍难以满足临床需求，探索新的调控机制迫在眉睫。

该研究通过临床样本分析与多种小鼠模型验证，取得了系列创新性发现：

一、临床关联与动物实验验证：明确IFRD1在MASLD中的保护作用

研究团队首先在人肝组织中证实，IFRD1的表达水平与MASLD疾病进展呈显著负相关。在动物模型中，Ifrd1敲除小鼠的MASLD病理表型显著加重；而肝细胞特异性过表达Ifrd1则能有效抑制疾病进展，明确了IFRD1在MASLD中的保护作用及靶向潜力。

二、解析分子调控新机制，搭建代谢—表观遗传桥梁

机制研究揭示，IFRD1通过结合GLUD1的N端1-70位氨基酸，发挥双重调控作用：一方面促进GLUD1的线粒体定位，另一方面稳定其酶活性，最终显著增强α-KG的生成。作为三羧酸循环的核心中间代谢产物，α-KG进一步通过表观遗传调控发挥作用——降低脂肪生成相关基因启动子区域的H3K36me3修饰富集，直接抑制肝脏从头脂肪生成过程，从而改善MASLD病理进程。

三、验证干预策略可行性，揭示发现的转化潜力

尤为重要的是，外源性补充α-KG可有效逆转肝脏条件性Ifrd1敲除小鼠的MASLD加重表型，这一发现证实了α-KG在疾病干预中的关键作用，为开发基于代谢中间体的治疗策略提供了坚实的实验依据。

对临床样本进行再次分析显示，MASLD患者肝脏中GDH酶活性和α-KG含量均显著降低，H3K36me3水平升高，且与IFRD1表达呈相关性，证实该调控轴在人类MASLD发病机制中同样发挥关键作用。

该研究系统阐明了IFRD1-GLUD1-α-KG轴作为连接代谢调控与表观遗传修饰的关键通路，其创新价值体现在三个方面：一是首次建立了IFRD1与MASLD进展的临床关联，明确其作为疾病保护因子的功能；二是揭示了GLUD1酶活性参与调控MASLD的新机制；三是验证了代谢中间体α-KG的表观遗传调控作用，为MASLD的“代谢—表观遗传”靶向治疗提供了新范式。

参考文献：

[1] Science Bulletin. 2026 Apr: Online ahead of print.DOI:10.1016/j.scib.2026.04.016

[2] Lancet Reg Health Eur. 2025 Jun 4:54:101320. doi:10.1016/j.lanepe.2025.101320.

[3] Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Feb 13:S2468-1253(25)00323-1.doi:10.1016/S2468-1253(25)00323-1.

[4] Gastroenterology.2014 Mar;146(3):726-35.·doi:10.1053/j.gastro.2013.11.049.