撰稿人：赵玟淇   审核人：徐索文

2023年1月23日，中国科学技术大学内分泌与代谢病研究所翁建平教授的硕士研究生赵玟淇在《Signal Transduction andTargeted Therapy》杂志以第一作者发表了一篇评述型文章（Research Highlight）（见下图）。本文作为研究亮点评论了武汉大学宋保亮院士团队于2022年8月3日在《Nature》杂志发表的研究型文章《Inhibition of ASGR1 decreases lipidlevels by promoting cholesterol excretion》的亮点，并对该文章的临床意义进行了分析。

       高胆固醇血症易诱发心血管和代谢性疾病，降胆固醇药物治疗成为了当今时代的医学热点话题。目前的降胆固醇药物主要有他汀类药物、NPC1L1抑制剂（如：依折麦布）、PCSK9抑制剂等，然而这些药物并不能对每位高胆固醇血症病人都发挥理想疗效，并存在或多或少的不良反应，导致一些高胆固醇血症病人没有合适的药物选用。因此，亟需寻找更多更新的调控胆固醇水平的药物靶点，ASGR1即为其中之一。

       ASGR1的中文名是去唾液酸糖蛋白受体，它是一个肝脏高度特异性富集的受体蛋白，位于肝细胞的表面，介导去唾液酸糖蛋白的内吞。宋保亮院士团队揭示了ASGR1调控胆固醇水平的具体机制，见下图。

       机制上，抑制ASGR1可以实现“一箭双雕”的作用：抑制胆固醇的合成并促进胆固醇的外排。ASGR1通过调控LXR影响胆固醇外排。直接激动LXR虽可以有效促进胆固醇外排，但同时促进了肝脏脂质合成，带来不良反应；而通过抑制ASGR1间接激动LXR可以在促进胆固醇外排的同时抑制胆固醇的合成，效果“加倍”。 

ASGR1抑制剂有很好的临床应用前景。首先，ASGR1位于肝细胞表面，数量庞大，其配体结构特性已知（ASGR1可特异性识别GalNAc），这使它易于药物干预。其次，ASGR1抑制剂的降胆固醇通路与已有的降胆固醇药物不同，提示其适合与其它降胆固醇药物联合使用，尤其是NPC1L1抑制剂（ASGR1抑制剂促进胆固醇外排、NPC1L1抑制剂抑制胆固醇吸收）。再次，由于ASGR1特异性富集于肝脏，ASGR1抑制剂对全身其它器官的直接影响较低，可降低肝脏以外器官不良反应的可能性。最后，ASGR1也是介导新冠病毒SARS-CoV-2入侵肝脏的受体，ASGR1抑制剂可能对感染新冠的病人有保护作用。鉴于多手段抑制ASGR1在动物模型中拥有良好的抗动脉粥样硬化作用，ASGR1抑制剂对动脉粥样硬化以及其它代谢性疾病可能有独立于降胆固醇的健康益处。

       即使ASGR1抑制剂临床应用前景光明，但也有一些问题需要考虑。比如：抑制ASGR1会使胆汁增多、胆汁中的胆固醇含量升高，这很可能增加胆结石的发病风险。虽然此研究中未观察到ASGR1敲除的小鼠出现肝损伤，但抑制ASGR1大大影响了肝细胞的脂代谢，因此ASGR1抑制剂是否会导致肝损伤需要持续关注。另一方面，人体内衰老血小板的清除依赖于血小板表面糖蛋白的去唾液酸化，带有去唾液酸糖蛋白的衰老血小板会被肝细胞ASGR1识别从而被肝细胞内吞、清除，因此ASGR1抑制剂很可能影响衰老血小板的清除，其对凝血功能以及其它血小板的生理功能的影响非常值得进一步研究。此外，目前有一种靶向肝脏的治疗手段正在兴起，科学家将一些核酸药物与GalNAc偶联从而让其可以被ASGR1识别并被肝细胞摄取，实现肝脏靶向治疗。考虑到这点，ASGR1抑制剂应避免与GalNAc偶联的核酸药物如siRNA和反义核苷酸同时使用。ASGR1抑制剂对高胆固醇血症患者的临床疗效有待进一步深入研究。

       总而言之，宋保亮院士团队的这一篇文章为高胆固醇血症的治疗提供了一个独特而有吸引力的潜在治疗靶点，为以降脂为靶点的创新药物发现提供了一个新的研究思路。